I pazienti affetti da LGS sono soggetti a diversi tipi di crisi. I più comuni sono:

• crisi toniche: caratterizzate da contrazioni prolungate dei muscoli, un aumento del tono muscolare e rigidità. Sono le più comuni e sono generalmente brevi (da pochi secondi a un minuto). Possono comparire durante il giorno ma si verificano più frequentemente durante il sonno [6];

• crisi atoniche o attacchi di caduta: rientrano tra i primi segni clinici di LGS e almeno il 50% dei pazienti LGS ne soffre. Sono generalmente precedute da un singolo scatto mioclonico generalizzato seguito da una contrazione tonica dei muscoli assiali o da una atonia assiale, o da una combinazione di entrambi, che porta a una caduta improvvisa, con rischio di traumi. Queste crisi durano pochi secondi e possono causare una parziale perdita di coscienza [4,6];

• assenze atipiche: sono caratterizzate da un periodo di perdita di coscienza, durano pochi secondi, la persona non conserva alcun ricordo della crisi e non provocano convulsioni [6]

Le cause di questa patologia sono varie. Nel 30% circa dei casi l’eziologia è ignota. Nella maggior parte (circa 70%) l’eziologia è sintomatica o secondaria, riconducibile, quindi, ad anomalie cerebrali (ad esempio malformazioni dello sviluppo, danni cerebrali, infezioni congenite, infezioni del SNC, o tumori) e circa nel 30% di questi casi è riconducibile ad altri tipi di sindromi epilettiche dello sviluppo (DEE) [1,2,7].

Nonostante attualmente non sia stata identificata una mutazione genetica causativa di LGS [2], molteplici varianti patogenetiche di diversi geni, sono state associate alla malattia. Generalmente si tratta di mutazioni de novo [8]. Si stima che LGS rappresenti circa l’1-2% dei pazienti epilettici e il 10% delle epilessie infantili [9]. Inoltre, più dell’80% dei bambini che sviluppano LGS continuano ad avere le crisi anche in età adulta [10]. L'incidenza di LGS è compresa tra i 0.1 e i 0.28 casi per 100.000 persone per anno, la prevalenza è di circa 1-5 casi per 10.000 persone ed è più frequente negli uomini [4]. Il tasso di mortalità è compreso tra il 3% e il 7% per lo più dovuto a incidenti [11]. Inoltre, la SUDEP (Sudden Unexpected Death), o morte improvvisa inaspettata nell’epilessia, risulta essere più comune tra i pazienti con LGS con convulsioni generalmente incontrollate [12].

La maggior parte dei pazienti presenta un’elevata prevalenza di comorbidità, soprattutto coloro che hanno un esordio precoce, tra cui problemi cognitivi e comportamentali, disabilità fisiche e disturbi del sonno [4]. Le più comuni sono:

• Disabilità intellettiva: può essere presente o meno al momento della diagnosi. Il declino si osserva solo dopo l'inizio delle convulsioni ed è sotto forma di ritardo dello sviluppo, compromissione intellettiva, diminuzione delle capacità di apprendimento e problemi comportamentali. Questo declino si osserva nella maggior parte dei pazienti e peggiora con l'età [12]. Circa il 20-60% dei pazienti con LGS ha un'ID apparente all'inizio delle crisi e la percentuale di pazienti con ID grave può aumentare fino al 75-95% 5 anni dopo l'insorgenza delle crisi [13];

• Disturbi del sonno: Le persone affette da LGS soffrono di alterazioni della struttura del sonno, cioè delle fasi del sonno, e la durata di alcune di queste fasi o l'attività cerebrale in alcune di esse possono essere influenzate dalla malattia [14];

• Disturbi motori: I disturbi dell'andatura, sia preesistenti che acquisiti dopo l'insorgenza della malattia, si osservano anche in un terzo delle persone con LGS. Alcuni pazienti con capacità iniziale di deambulare finiscono per usare la sedia a rotelle a causa del peggioramento degli attacchi di caduta, in alcuni casi hanno bisogno di una sedia a rotelle quasi dall'inizio della malattia [15].

Nella pratica clinica la diagnosi di LGS è complessa, ma è importante che questa venga diagnosticata precocemente affinché il trattamento possa essere iniziato il prima possibile e migliorare la prognosi a lungo termine.

Viene diagnosticata sulla base di:

• Anamnesi clinica appropriata (tipi di crisi epilettiche e compromissione cognitiva, la presenza di deterioramento cognitivo e disturbi comportamentali). È necessaria un'anamnesi completa della nascita (prenatale, perinatale, postnatale) per determinare se le cause della LGS possono essere identificate come lesioni cerebrali associate a malformazioni, come lesioni alla nascita, lesioni ipossiche/ischemiche, infezioni o spasmi infantili [12];

• Criteri caratteristici dell'elettroencefalogramma (EEG). L'EEG mostra segni caratteristici che possono essere facilmente descritti come un rallentamento dell'attività cerebrale e la comparsa di alcune anomalie epilettiformi (attività epilettica) e che sono tecnicamente chiamate “scariche di picco a onde lente” e "attività parossistica rapida generalizzata". Anche la registrazione EEG durante il sonno è molto importante, poiché le suddette anomalie epilettiformi compaiono nelle diverse fasi del sonno in modo caratteristico [12].

• Indagini di laboratorio: pannello ematologico e chimico, analisi delle urine, screening antidroga delle urine, l'ammoniaca sierica, l'acido lattico, gli aminoacidi sierici, il profilo dell'acilcarnitina e gli acidi organici urinari [12];

• Studi di imaging: includono la risonanza magnetica per immagini (MRI) del cervello con e senza contrasto con il protocollo convulsivo, un elettroencefalogramma con registrazione della veglia e del sonno (con procedure di attivazione come la stimolazione fotica e l'iperventilazione, se possibile) è essenziale. Un video EEG può essere eseguito per catturare e caratterizzare i diversi tipi di crisi [12].

La LGS è un'encefalopatia epilettica e del neurosviluppo cronica e complessa associata a resistenza al trattamento farmacologico. È importante che il trattamento sia personalizzato e mirato a migliorare la qualità della vita attraverso un equilibrio tra controllo delle crisi ed effetti avversi [16]. Sebbene tutti i trattamenti prescritti nella LGS siano relativamente efficaci nel controllo delle convulsioni, attualmente non è possibile raggiungere la totale assenza di convulsioni.

Il trattamento dei pazienti prevede diverse strategie terapeutiche:

• Trattamento farmacologico: Una parte fondamentale del trattamento farmacologico corrisponde ai farmaci anticrisi. Oltre a questi farmaci, a causa del difficile controllo delle convulsioni, questi pazienti devono spesso ricorrere a farmaci di salvataggio;

• Dieta chetogenica: Si tratta di una terapia complementare al trattamento farmacologico efficace e ben tollerata dalle persone affette da LGS;

• Neuromodulazione: Si tratta di una tecnica basata sull’utilizzo di un dispositivo impiantato nel paziente che altera l'attività nervosa tramite impulsi elettrici diretti a determinate regioni del cervello o a nervi specifici. Può servire come trattamento aggiuntivo per ridurre la frequenza delle crisi nei pazienti che non rispondono al trattamento con farmaci anticrisi e non sono suscettibili di intervento chirurgico;

• Chirurgia: La chirurgia può essere un'altra opzione per le persone con LGS. In passato i pazienti con LGS non erano considerati elegibili alla chirurgia poiché veniva considerata una sindrome epilettica generalizzata. Il tipo di intervento chirurgico dipenderà dalla scelta del neurochirurgo, il quale si baserà su diversi fattori come il tipo di convulsioni, dove hanno origine nel cervello, ecc. Deve essere possibile localizzare l'area specifica del cervello in cui hanno origine le convulsioni [12,17].